导读

组织干细胞在压力下发生过早衰老，促进衰老相关疾病;然而，相关的机制尚不清楚。在这里，我们报道了E3泛素连接酶FBW7在应对辐射、氧化应激或博莱霉素时，通过端粒解开帽介导细胞衰老和组织纤维化。FBW7与端粒保护蛋白1 (TPP1)结合，促进TPP1多聚泛素化并加速降解，触发端粒脱帽和DNA损伤反应。过度表达TPP1或通过遗传消融、表观遗传干扰或拟肽端粒功能障碍抑制剂(TELODIN)抑制FBW7可降低小鼠肺泡AEC2干细胞群的端粒脱帽和缩短。过度表达TPP1或通过遗传消融、表观遗传干扰或拟肽端粒功能障碍抑制剂(TELODIN)抑制FBW7可降低小鼠肺泡AEC2干细胞群的端粒脱帽和缩短。作者的发现阐明了应激诱导的肺上皮干细胞衰老和纤维化的关键机制，为衰老相关疾病的干预提供了一个框架。

论文ID

题目：FBW7 Mediates Senescence and Pulmonary Fibrosis through Telomere Uncapping

译名：FBW7通过端粒脱帽介导肺纤维化和衰老

期刊：Cell Metab

IF：21.567

发表时间：2020.11.3

通讯作者单位: 杭州师范大学

DOI号：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.10.004

主要内容

首先，为了研究应激条件下肺干细胞的衰老，作者分析了应激条件下肺干细胞的五种不同类型。结果显示，AEC2干细胞显著减少，与应激诱导的AEC2干细胞衰老一致，而细支气管肺泡干细胞(BASCs)、Clara细胞、基底细胞(BCs)和远端气道干细胞(DASCs)在气管内BLM或IR暴露小鼠中保持不变。然后，作者评估了不同应激反应性E3泛素连接酶的潜在作用，并发现AEC2干细胞中的FBW7缺乏在静息条件下显着增加了细胞增殖，方法是将携带Fbw7基因的小鼠与SPA启动子驱动的cre等位基因用于Fbw7 CKO杂交。总之结果发现FBW7抑制AEC2干细胞的增殖，并介导应激诱导的AEC2干细胞的衰老和肺纤维化。

图一：FBW7缺陷可促进小鼠肺呼吸功能和抗应激诱导的衰老和纤维形成

接下来，作者探索了FBW7对端粒的调控作用，发现20%的细胞中，核FBW7与端粒以tpp1依赖的方式共定位，免疫荧光和荧光原位杂交(IF-FISH)证实了这一点。Chromatin IP (ChIP)，然后使用特异性抗体和端粒DNA特异性探针进行斑点印迹，结果显示FBW7a或g与端粒DNA共沉淀，通过单个aa替换R465H或R505L而消除。因此，与对照组相比，FBW7a或g OE在培养的HeLa细胞中增加了端粒脆性和融合、端粒功能异常诱发的病灶(TIFs)和端粒缩短。端粒缩短的染色体中存在非端粒DNA损伤灶，而不存在端粒缩短的染色体中，端粒以外的DNA损伤灶没有显著增加，说明端粒的脱帽和缩短引发了非端粒DNA损伤。这些结果表明，FBW7触发端粒脱帽，导致端粒缩短以及随后的非端粒DNA损伤、DDR、G2/M期细胞周期阻滞和随后的细胞衰老。

图二：FBW7通过与TPP1 S/T区CPD结合WD40域触发端粒脱帽、DDR和细胞周期阻滞

总结

总之，作者揭示了应激诱导端粒功能障碍、肺泡干细胞衰老和纤维形成的关键机制，为应激诱导的早衰和相关疾病的预防和治疗干预提供了一个新的框架。研究结果表明，FBW7/TPP1轴在端粒稳态、cap和uncap的调节中发挥作用，从而控制干细胞的命运转换。FBW7和TPP1之间的直接相互作用涉及FBW7 WD40结构域的多精氨酸簇，TPP1 S/T富区磷酸化的CPD，以及各种TPP1泛素化位点，这为调控干细胞增殖和干预肿瘤发展提供了分子上的认识。最后，给肺衰老和纤维化模型的小鼠TELODIN提供了靶向FBW7预防应激性衰老和相关疾病的概念证明。

原文链接

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.10.004

参考文献

1.Ahmad, T., Sundar, I.K., Tormos, A.M., Lerner, C.A., Gerloff, J., Yao, H., and Rahman, I. (2017). Shelterin telomere protection protein 1 reduction causes telomere attrition and cellular senescence via Sirtuin 1 deacetylase in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 56, 38–49